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Le COVID-19 provoque une inflammation des poumons lors d’expériences sur des primates non humains

Une nouvelle étude publiée sur le serveur de préimpression en ligne bioRxiv* en juin 2020 fait état de l’utilisation réussie de trois espèces de primates pour modéliser l’infection, la pathogénie et les caractéristiques cliniques associées à COVID-19. La recherche fournit des modèles utiles et immédiatement disponibles pour tester de nouveaux vaccins et traitements.

Le coût de la pandémie

Le nouveau coronavirus appelé coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui provoque la maladie COVID-19 est apparu pour la première fois à Wuhan, en Chine, mais s’est répandu dans le monde entier. Sa capacité à se propager rapidement et à provoquer une maladie étendue, ainsi que les taux de propagation élevés, le rendent encore plus mortel que le précédent SRAS-CoV, malgré le taux de mortalité accru associé à ce dernier.

Les prévisions concernant le coût final de la pandémie varient, certains estimant que les pertes en vies humaines se chiffreront en millions au cours des prochaines années. En l’absence de thérapies ou de vaccins connus, les scientifiques travaillent frénétiquement à l’élaboration de stratégies efficaces.

Le spectre de la maladie COVID-19

Chez l’homme, la COVID-19 produit un spectre de maladies allant de l’asymptomatique à la maladie pulmonaire mortelle. Les pires résultats sont observés chez les personnes dont l’immunité est affaiblie et qui souffrent d’autres maladies telles que le diabète de type 2.

Les primates non humains (PNH) sont utiles pour modéliser le processus pathologique sous-jacent afin de développer des méthodes efficaces de prévention et de traitement. De tels modèles ont été utilisés dans une certaine mesure, même lors des précédentes épidémies de SRAS et de MERS. L’étude actuelle vise à développer un modèle non humain afin de recréer la diversité des réponses humaines à l’infection virale et de comprendre les premiers événements qui se produisent dans les cellules infectées des poumons.

L’étude en phase aiguë

L’étude a porté sur trois espèces de PSN, à savoir les macaques rhésus indiens, les babouins d’origine africaine et les ouistitis communs d’origine du Nouveau Monde. Les chercheurs ont examiné la réponse immunitaire précoce dans les cellules pulmonaires à l’aide de l’imagerie à haute résolution en raison de sa relation avec l’évolution de la maladie.

La première étape a consisté en une étude de trois jours de l’infection aiguë chez quatre macaques qui ont été exposés par voie oculaire, intratrachéale et intranasale, développant des signes d’infection tels qu’un doublement de la protéine C réactive (CRP), une réduction des protéines sériques et de l’hémoglobine, et une augmentation des niveaux de CO2 sériques. Ces signes indiquent une inflammation systémique, une anémie due à une infection virale et une déficience pulmonaire.

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Parallèlement, le nombre et la proportion relative des neutrophiles ont diminué, probablement parce que ces cellules immunitaires ont été recrutées dans le tissu pulmonaire par les signaux cellulaires associés à l’infection. Cependant, les monocytes ont afflué dans la circulation systémique, ce qui suggère que leur production dans la moelle osseuse a été accélérée par l’infection virale. Les monocytes sont essentiels pour la réponse immunitaire : leur reconnaissance des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) déclenche une cascade de signaux cellulaires pour déclencher la réponse antivirale médiée par l’interféron.

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Les macaques ont donc développé une maladie clinique avec une infection aiguë, mais sans perte de poids significative ni fièvre. Le lavage bronchoalvéolaire (LBA), les écouvillons nasaux et nasopharyngés, ainsi que les écouvillons oropharyngés, prélevés 1 à 3 jours après l’infection, ont montré la présence d’ARN viral, alors qu’il n’a pas été détecté dans des échantillons similaires pré-infectés. Les prélèvements rectaux n’ont été positifs que dans un petit échantillon et seulement plus tard dans l’évolution de la maladie.

Des études radiographiques effectuées chaque jour suivant l’infection ont montré des anomalies progressives suggérant une pneumonie multilobaire sur la radiographie pulmonaire, telles que des opacifications multifocales des tissus mous, de légères à graves (vues comme des opacifications de verre dépoli décrites dans les scanners). Des épanchements pleuraux ont également été observés.

L’autopsie a montré que le virus était détectable dans presque 100 % des échantillons de poumons, avec une moyenne de 4-6 log copies/100 mg de tissu pulmonaire dans chaque lobe. Cela indique que l’ARN viral augmente de 4 log à partir de 1 à 2 jours après l’infection, ce qui prouve que le virus subit une réplication précoce et massive chez les macaques.

Les poumons présentaient une pneumonie interstitielle et alvéolaire et étaient les organes les plus gravement touchés par la maladie. L’analyse immunohistochimique par fluorescence a montré que les antigènes viraux étaient présents dans les poumons et les amygdales, avec une expression d’ACE2 plus élevée chez les animaux exposés au virus que chez les animaux naïfs.

Le profil des cytokines a montré une réponse massive précoce à l’infection virale, avec une augmentation de l’IL-12p4, de l’IL-18, du TNF et de l’IL-1Ra au fil du temps. L’augmentation de l’IFN-a et de l’IL-6 de type I pourrait provoquer la “tempête de cytokines” qui est étroitement liée au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) si elle se produit de manière non réglementée.

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En bref, l’infection aiguë se produit à la suite d’une exposition au CoV-2 du SRAS chez les macaques, provoquant une pneumonie et une réponse antivirale précoce.

L’étude de progression

L’étape suivante consistait à comprendre comment l’infection évolue dans le temps et avec l’âge. Les chercheurs ont utilisé six jeunes macaques et six vieux macaques, et les ont suivis pendant 14 à 17 jours, en même temps que quatre macaques témoins. Pour comparer l’évolution de l’infection dans d’autres PSN, ils ont également infecté 6 babouins et 6 ouistitis.

Les chercheurs ont constaté que les signes aigus d’infection et de maladie s’amélioraient avec le temps, sans variation en fonction de l’âge. 3/12 animaux ont montré une augmentation persistante de la PCR sérique après le troisième jour de l’infection, et tous ont montré un affaiblissement métabolique tout au long des deux semaines de la période d’étude. Les globules rouges ont chuté et sont revenus à la normale au 9e jour, tandis que les neutrophiles du sang périphérique sont restés inchangés du 3e au 14e jour. Une perte de poids a été observée chez les animaux, jeunes et vieux.

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La plupart des macaques avaient de l’ARN viral détectable dans la LBA, mais avec un nombre de copies très faible. Les écouvillons nasaux ont donné des résultats positifs pour l’ARN viral chez la moitié des macaques au bout de 3 jours, chez 10/12 animaux au 9e jour et chez la moitié à la fin de la période d’étude, ce qui indique une persistance virale dans les voies respiratoires pendant deux semaines ou plus chez les animaux cliniquement convalescents.

À la fin de la période d’étude, les taux d’ARN viral ont chuté par rapport à la première phase de l’étude. La plupart des animaux présentaient un ARN viral détectable dans les tissus pulmonaires. Ces résultats indiquent qu’une récupération clinique se produit mais pas une immunité stérilisante.

Comparaisons entre les espèces

Chez les babouins, le schéma de détection précoce était similaire à celui des macaques, mais l’ARN viral persistait à long terme chez les babouins dans une plus large mesure que chez les macaques. Là aussi, les poumons étaient les plus gravement et le plus souvent touchés, avec une inflammation mononucléaire importante chez tous les animaux.

L’infection semblait plus légère chez les ouistitis, avec moins de 4 logs d’ARN viral détectables dans les prélèvements nasaux le 3ème jour, mais aucun au 6ème jour ou après. Les changements pulmonaires étaient également moins fréquents chez ces animaux.

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Les scanners ont montré une pneumonie progressive modérée chez tous les macaques, mais plus chez les animaux âgés que chez les jeunes, qui s’est résorbée au 12e jour, ainsi qu’une faible charge virale pulmonaire et nasale. Les poumons des babouins sont les plus gravement atteints, avec une excrétion virale plus importante ainsi qu’un virus persistant dans le compartiment respiratoire.

Implications pour le développement thérapeutique futur
En bref, les études montrent que “trois genres de PSN développent des degrés différents de COVID-19 à la suite d’une infection par le SRAS-CoV-2 lorsqu’ils sont évalués côte à côte, les babouins présentant une pathologie modérée à sévère, les macaques une pathologie modérée et les ouistitis une pathologie légère. Les niveaux d’ARN viral dans le LBA, le NS et les poumons correspondent aux niveaux de pathologie”. Cela fournit une mesure quantifiable pour l’évaluation précise des vaccins et des thérapies.

L’étude a également démontré que la tomodensitométrie à faisceau conique pouvait être utilisée parallèlement à des algorithmes innovants pour quantifier le degré d’atteinte pulmonaire.

Deuxièmement, ils démontrent le recrutement de séries myéloïdes spécifiques dans le tissu pulmonaire, en particulier des séries de cellules monocytaires, neutrophiles et dendritiques, toutes contenant une protéine virale détectable. Le stimulus de ces migrations est probablement l’augmentation de la production de moelle osseuse de ces cellules induite par le virus. Le niveau élevé d’expression de la réponse de l’IFN de type 1 ainsi que d’autres cytokines pro-inflammatoires pourrait expliquer pourquoi la pneumonie se développe d’abord et est ensuite contrôlée par la réponse immunitaire chez la plupart des hôtes animaux.

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Enfin, l’absence de disparité liée à l’âge dans la gravité de l’infection peut suggérer que la coexistence de maladies plutôt que l’âge en soi est responsable du taux d’infection et de mortalité plus élevé chez les humains plus âgés et plus malades. Là encore, la sensibilité relative des babouins à la maladie COVID-19 pourrait permettre d’explorer ce domaine chez les humains présentant des comorbidités comme le diabète, les maladies cardiovasculaires et qui sont âgés.

*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et qui, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, ni comme des guides de pratique clinique ou de comportement lié à la santé, ni être traités comme des informations établies.

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